血友病是一種遺傳性出血疾病，主要由凝血因子VIII或IX基因突變造成凝血因子活性顯著降低，造成患者關節和肌肉反復出血，可導致終生殘疾。目前，血友病的治療主要依賴凝血因子替代療法，患者需要終生輸注凝血因子，造成極大身體和心理的痛苦。

2022年5月19日，《柳葉刀-血液病學》上發表了由中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張磊主任、楊仁池主任與華東理工大學肖嘯教授團隊合作開展的中國首個肝臟靶向腺相關病毒（AAV）血友病B基因治療的研究成果。

結果顯示：該基因治療在中國血友病B人群中具有較高的安全性和有效性，能夠實現對血友病B的長期有效治療，并顯著緩解相關并發癥的發生。

圖：研究發表封面

激動人心！基因治療療效顯著

這項研究為單中心、單臂、1期注冊臨床研究（NCT041353000），自2019年10月正式啟動，共納入了10例重型/中重型血友病B（IX因子凝血活性，即FIX:C＜2 IU/dL）患者，在糖皮質激素預處理之后，給予一次性靜脈輸注基因治療產品BBM-H901。

研究共完成中位58周的隨訪，研究發現：

①基因治療起效迅速：與國際同類研究相比，本研究中的血友病B基因治療藥物（BBM-H901）起效迅速，載體衍生FIX:C在基因治療后24h內即可表達，在48h時可達16.27±5.17IU/dl，在1周時為57.12±20.18 IU/dl（圖1B），并在中位5周時達到FIX:C最高值64.05±22.53 IU/dl。

②隨訪期間凝血因子水平相對穩定：10例患者的載體衍生FIX:C凝血因子達到平均36.93±20.49IU/dl（圖1A），其中4例患者FIX:C達到或高于50IU/dl，8例患者高于20IU/dl。

③臨床獲益顯著，未再現出血事件：基因治療后隨訪期間，所有10例患者均未再出現出血事件，均無關節受累，無需輸注凝血因子藥物（圖1D、E、F）。

④安全性良好：整個隨訪過程中無3-4級不良事件（AE）發生，1例患者在治療后的發熱可能與載體相關，2例患者在治療后發生無癥狀的轉氨酶增高伴FIX:C降低，但末次訪視FIX:C分別穩定在7IU/dL和11.8IU/dL。

4大創新點，爭取彎道超車

所謂基因治療，是使用正常有功能的基因替代或修正缺陷基因，即將外源性的、有特定功能的遺傳物質轉移到機體內，達到治療疾病的目的。

“全球的基因治療研究開始于20世紀90年代，目前基因治療已成為各個國家生物技術領域競爭的制高點。國外的眼和神經領域相關基因治療藥物已經獲得了FDA的批準。我國基因治療發展相對較晚，但發展較快。”研究主要負責人、共同通訊作者中國醫學科學院血液病醫院張磊主任說。

2012年歐洲批準了治療脂蛋白脂酶缺乏的Glybera，這是西方國家首個基因治療產品，也是全球首個針對基因疾病的基因治療。在隨后的幾年里，一些基因治療產品間斷涌入市場，如治療腺苷脫氨酶（ADA）缺乏性重度聯合免疫缺陷癥（ADA-SCID）的患者藥物Strimvelis。

2010年，國際上就開始了血友病的基因治療，目前全球還沒有相關藥物獲批。研發進度最快的美國Biomarin公司正在進行III期臨床。

張磊教授指出，與其他國家的研究結果相比，此次國內研究有如下4大亮點：

第一，使用了由華中科技大學肖嘯教授團隊自主研發的，具有我國獨立知識產權的病毒載體腺相關病毒（Adeno-associated virus，AAV）。AAV載體具有高安全性、低免疫原性、易生產等特點，被認為是“最有前景的基因治療載體”。該團隊攻克了一系列AAV基因治療領域的核心關鍵技術和工藝壁壘，在制藥工藝上與歐美同行處于并跑甚至領跑狀態。

第二，與國際上其他血友病基因治療研究相比，該基因治療藥物BBM-H901注射液的有效性非常高，而且安全性良好。

第三，研究中創新性地首次在治療前預防性使用糖皮質激素，可以明顯下調細胞毒T細胞比例，促進調節性T細胞（Treg）的活化，顯著抑制抗原遞呈細胞（APC）的功能。

第四，研究者通過單細胞測序等手段，對治療過程中出現的免疫反應進行了單嚴密監測，發現ALT/AST曲線下面積與療效相關，且療效欠佳組患者中細胞免疫水平顯著增高。

夢想不再遙遠：一次輸注，長期治愈

血友病是一種罕見的遺傳性出血疾病，據推算全國約有12萬。血友病患者又被稱為“玻璃人”，以自發性關節及肌肉出血為典型表現，反復出血可以導致患者肢體殘疾，也可發生嚴重出血而危及生命。

血友病可以分為血友病A和血友病B，前者為遺傳性凝血因子Ⅷ缺乏，后者為遺傳性凝血因子Ⅸ缺乏。這次研究所針對的人群是血友病B，約占全體血友病患者的20%。

“我們入組試驗的第一名患者，從小飽受出血困擾，關節也受到了一定程度的損傷，他強烈希望能夠不再反復輸注凝血因子，同時他也了解到國外正在進行基因治療的嘗試，因此非常希望加入此次試驗。

2019年11月我們給他進行基因治療之后，很快他的凝血因子迅速接近了正常水平，開啟了正常人的生活。2020年‘新冠’疫情期間，他還參加了抗疫志愿者，從事了不少正常人可以承擔的體力勞動，也做了很多社會工作?？梢哉f，這些患者一旦治愈，他們將回歸正常生活，這不僅給個人帶來極大獲益，也一定會帶來更多潛在的社會意義。”張磊教授坦言。

目前，基因治療成為可能治愈血友病的最前沿新技術?；虔煼ù蚱蒲獫{原料限制，不依賴于血漿原料，沒有血漿供應不足的風險?；颊咧委煶杀疽泊蠓陆?，治療費用從每周數次針劑，變為終生只需一次性注射或數年一次，總治療費用大大降低，并且未來通過技術進步與生產優化，能進一步降低藥品費用成本。

張磊教授透露，繼此次I期結果公布后，目前正在進行下一階段的全國多中心I/II期研究（NCT05203679），目前正在招募患者階段，也歡迎適合招募條件的患者聯系研究團隊（詳情如下）。此外，針對占80%人群的血友病A的基因療法相關研究也正在開展，有望取得良好的效果。

“當然，基因療法還存在很大的值得進一步探索的空間，例如目前國際上總體的短期有效率在80%，我們的研究也有1-2例患者沒有達到預期效果。此外，如何更好地監測患者的治療后免疫反應，對肝臟細胞的損傷程度如何，療效的持續時間等，還需要進一步的研究。”張磊教授說。

全國多中心I/II期基因治療血友病B患者招募信息（臨床注冊號NCT05203679）：

目前有針對血友病B患者的臨床研究，評估基因治療藥物的安全性及有效性。已經在中國醫學科學院血液病醫院通過倫理委員會批準并開展。如果您符合以下主要條件，將有可能入選該研究：

1.簽署知情同意書時年齡18至65周歲的男性患者；

2.臨床確診為血友病B，且內源性FIX活性水平≤2lU/dL(≤2%)；

3.接受任何重組和血漿來源的FIX蛋白產品治療暴露天數(EDs)≥100；

4.現在及既往無肝炎或其他嚴重肝??；

5.無任何FIX或靜注人免疫球蛋白給藥相關的過敏反應或過敏史；

6.無FIX抑制物或抑制物病史；

7.AAV抗體陰性；

8.患者或患者的監護人簽署書面知情同意，且患者能夠遵守研究要求。

文章來源：醫學界